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硒蛋白的功能及其对动物免疫的影响

2020-08-03 00:00:00


1 硒蛋白

目前在哺乳动物中已被发现的硒蛋白有数十种,包括GPx、硫氧还原蛋白还原酶(TrxR)、脱碘酶(DIO)、硒蛋白PSeP)、硒蛋白W、硒蛋KMsrB1等,但多数硒蛋白的功能目前仍不确定。

1.1 谷胱甘肽过氧化物酶(GPx

哺乳动物GPx含有8种同工酶,其中大部分为含硒酶。其中,GPx1GPx4广泛分布于各个组织中,GPx1在多种组织中均有表达,调节着细胞的氧化还原反应。GPx4尽管水平低,但在维持脂质膜结构稳定中至关重要。GPx4也是目前 确定的对胚胎发育和细胞存活至关重要的亚型,GPx4基因缺陷小鼠在胚胎早期死亡。

1.2 硫氧还原蛋白还原酶(TrxR

硫氧还蛋白(Trx)是广泛存在动物体内的一类氧化还原蛋白,TrxR是具有还原酶活性的硒蛋白,是已知的 能再生还原型硫氧还蛋白的酶类。TrxR影响多种疾病的发生与发展,并且近年来作为癌症的抗癌物靶点,引起广泛的关注。此外,Trx还是体内多种淋巴细胞的促生长因子,与多种细胞因子存在协同作用。

1.3 脱碘酶( DIO

DIO是一种硒依赖性酶,包括碘代酪氨酸脱碘酶和碘代甲状腺氨酸脱碘酶2种。前者涉及到甲状腺激素分解代谢中碘的重利用;后者能激活甲状腺素(T4)脱碘转化为更高活性的三碘甲状腺原氨酸(T3)。

1.4 硒蛋白P SeP

SeP含有多个Sec残基,这意味着SeP在血液运输Sec中起重要作用,尤其是对脑和睾丸的硒供给。也有研究表明,SeP是甲基汞中毒大鼠血液中汞的转运蛋白,因此,SeP可能还参与体内重金属的重分布,来减少其对肝脑等重要器官的损伤。

1.5 其他硒蛋白

生物体中大部分硒蛋白都表现出抗氧化功能,它们分布在生物功能的各个领域发挥着重要作用,包括细胞凋亡的调节、异常折叠的蛋白质及内质网的降解、生物膜的融合和蛋白折叠等。

2 硒蛋白与免疫

硒蛋白在体内的代谢与机体免疫关系密切。sun等(2017)研究发现,脂多糖诱导的猪炎症模型中,GPx活性显著降低,硒代谢出现紊乱,证明机体免疫状态会对硒代谢产生影响。

2.1 硒与非特异性免疫

2.1.1 硒对吞噬细胞功能的影响

吞噬细胞依赖于氧化还原的机制清除病原微生物。被病原激活的吞噬细胞在短时间内释放大量的ROS,辅助其杀伤被吞噬的病原微生物。完成杀伤后,多余的过氧化物通过GPx还原,因此,GPx的缺失会反馈性抑制过氧化物的再生成,导致呼吸爆发减弱。

2.1.2 硒对自然杀伤(NK)细胞和红细胞免疫的影响

Liao等(2018)在硒缺陷小鼠的脾脏中观察到红髓巨噬细胞减少以及红细胞缺陷,由于硒蛋白的缺失,机体氧化应激引起红细胞溶血。研究指出,硒蛋白活性在维持红细胞氧化稳态和预防溶血性贫血中也发挥重要作用。

2.1.3 硒对树突状细胞的影响

树突状细胞是生物效应中最强的一类专职抗原递呈细胞,能诱导T细胞激发免疫应答,同时是目前已知的 能够激活未致敏初始T细胞的抗原递呈细胞(APC)。而硒蛋白水平会影响树突状细胞表面丰富的抗原递呈因子及共刺激因子。

2.2 硒与特异性免疫

饮食中缺硒会导致组织器官中硒蛋白水平减少,低水平的硒蛋白使细胞更容易发生氧化应激和凋亡。此外,低硒蛋白水平还影响免疫细胞发育以及免疫反应。免疫细胞是对硒敏感的细胞之一,且免疫细胞内表达大部分已知的硒蛋白,其中GPx1GPx4在巨噬细胞和T淋巴细胞中的水平明显高于其他组织细胞。

2.2.1 硒与细胞免疫

细胞免疫过程中高强度的代谢和增殖使线粒体呼吸链产生大量的ROS,因此以GSH为主的抗氧化剂对ROS的控制显得尤为重要。体内硒元素的作用对辅助T细胞(Th)的活化十分重要。 Hoffmann等(2010)观察到低饮食硒水平促使小鼠体内Th1/Th2偏向Th2方向,而高硒水平有利于Th1表型的表达。 KHOSO等(2019)发现,硒缺乏导致鸡脾脏内肿瘤坏死因子TNR-α)、白细胞介素-8、干扰素INF-γ)等多种炎性因子表达量改变,严重降低了其免疫水平。同时,硒还能上调巨噬细胞抗炎因子并降低促炎因子等基因的表达。

2.2.1 硒与体液免疫

T细胞相似,B细胞被活化的过程会产生大量的ROS,这些ROS的水平会影响B细胞下游信号的强度,而ROSB细胞中的累积会减少CD19的表达,造成体液免疫抑制。体内B细胞对ROS的水平很敏感。细胞内硒水平可能在B细胞激活过程中也发挥重要作用。 研究发现,饲粮中添加硒促进怀孕母猪和怀孕母牛乳汁中免疫球蛋白的含量,促进免疫球蛋白从母体向幼崽的转移,而有机硒比无机硒更有利于提升仔猪血液硒水平。此外,细胞内溶酶体的活性也与硒蛋白表达量呈正相关。

2.3 硒与癌症

免疫的监视是体内免疫系统的基本功能之一,能及时清除体内的癌变细胞。较高的ROS水平能诱导DNA突变,促进癌症的发生,且高度的ROS水平对维持癌细胞的稳定性十分重要,因此,能清除ROS的硒蛋白家族在癌症预防过程中就显得举足轻重。低剂量的硒具有抗氧化作用,能减少胞内的ROS,但高剂量硒反而会促进超氧化物和过氧化的产生。所以在临床应用时,硒的剂量也是应当关注的方面。

3 小结与展望

硒蛋白在动物体内广泛存在,在不同的功能领域中各司其职,影响并维持着机体的正常代谢和免疫。在硒元素发现后50年的今天,人们越来越重视硒元素的补充,硒元素成为关系动物生产效益和人类健康的必要条件。随着新的研究工具的发现,更多的硒蛋白的生理功能也逐渐浮出水面。随着硒元素对动物免疫影响的研究的不断深入,新的硒作用靶点、新型的硒化合物被逐渐开发,为提高动物的免疫水平和生产效益提供了更多的理论基础。

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